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胃癌 EGFR 靶向治疗耐药后处理，看这篇就够了

2021-11-09 01:05 来源：惠州男科医院

2009 年，著名的 IPASS 研究课题首次证明表皮酪氨酸受体 (EGFR) 乙酰酪氨酸肽（TKI）疗程 EGFR 甲基化的心肌梗塞是有效的（相对于化学疗法，吉非替尼将困难重重或丧生可能性降低了 52%）。

基于 IPASS 和后续研究课题，各国读物将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」定为 EGFR 甲基化 NSCLC 患儿的标准规范梯队疗程。

在此之前梯队的靶向疗程有一代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、帕特森替尼（华北地区国产）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是一代还是二代，里面位常用小时左右一年后，心肌梗塞仍然会独自困难重重，称之为应予致病。

EGFR TKI 作用有助于是什么？

EGFR 突变位于人类 7 号基因短臂上，其突变序列共值得注意 28 个氨基酸，, 其里面从第 18 到第 21 氨基酸为甲基化高发区域，左右 90% 的甲基化为 19 氨基酸缺失和 21 氨基酸点甲基化。

EGFR TKI 通过与细胞会内乙酰酪氨酸糖蛋白上 ATP 残基竞争性混合，可逆性、丝氨酸抑止与 EGFR 相关的乙酰酪氨酸活性及磷酸化过程，进而抑止 EGFR 下游的信号传导，加速细胞会凋亡、拮抗肺部生成、抑止转移、受阻生长。

为什么会致病？

二次甲基化

应予致病 60% 的理由是 EGFR 突变暴发了二次甲基化——EGFR 20 号氨基酸暴发 T790M 甲基化，即 790 残基上的苏氨酸（Threonine）被肉碱 (Methionine) 取代。

在暴发 T790M 甲基化前，790 残基的苏氨酸残基定位于乙酰酪氨酸的催化区域极性的 ATP 混合口袋里面，EGFR TKI 主要是对这种亲脂性口袋进行可逆性混合，从而受阻 ATP 的混合。

但是暴发 T790M 甲基化后，790 残基上引入一条小得多的侧链（肉碱），构成内部空间位阻，使 EGFR-TKI 无法与口袋顺利混合，从而暴发致病。

旁路诱导

HER2 和 MET 为了将是另一重要的旁路诱致使病途径，左右占有应予致病的 20% 左右。

MET 和 HER2 突变为了将在不曾疗程的 NSCLC 总很少见，但是在对 TKI 应予致病的细胞会里面发现有部分细胞会依赖于。

其他

在此之前发现的还有许多其他致病有助于，如上皮细胞会向皮脂腺会转化，非小细胞会心肌梗塞向小细胞会心肌梗塞转化，PIK3CA 突变甲基化，BRAF 突变甲基化等状况都可能致使应予致病。其暴发比例如图：

致病后怎么办？

截至在此之前，仅一种抗生素获得多个国家批准上市及多家专制主义读物赞许用于经 EGFR-TKI 疗程败北后身体状况困难重重的 T790M 甲基化阴性 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代口服、不可逆的丝氨酸 EGFR 甲基化肽，是华北地区首个获批的用于 EGFR T790M 甲基化阴性的局部晚期或白血病非小细胞会心肌梗塞的抗生素。

奥希替尼的成功主要基于一项 AURA 的研究课题，AURA 研究课题从 1 期研究课题到 3 期研究课题原则上显示了奥希替尼相对于化学疗法的显著优势。

在 3 期研究课题里面，419 名经 EGFR-TKI 疗程、随身携带 EGFR T790M 阴性甲基化的 NSCLC 患儿，对比奥希替尼与含铂双药化学疗法提案的有效性和安全性。

近期，与化学疗法相比，奥希替尼组患儿（n = 279）的无困难重重生存期（Progression-free survival ，PFS）更长（10.1 vs 4.4 个月）、客观更为严重率（Overall response rate，ORR）很好（71% vs 31%）、里面位更为严重持续小时（Duration of response ，DoR）也更长（9.7 vs 4.1 个月）。

在安全性方面，奥希替尼组最类似的不良反应为腹痛（29%）和皮疹（28%）；化学疗法组最类似为恶心（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 复刻版研究课题里面获得的所有研究成果见下表：

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奥希替尼最有效的是针对 T790M 甲基化患儿，前文提到 T790M 甲基化占有致病患儿的一大半。

但致病也可能依赖于其他理由，比如 MET 或者 HER2 突变为了将而致使的致病，奥希替尼效果并不好，极可能还不如化学疗法，所以不推荐盲试，

NCCN 和 ESMO 读物建议：梯队靶向疗程暴发致病后，可常用凝胶活检检测 T790M 甲基化状况。

疗程步骤推荐如下：

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读到在最后

随着分子生物学研究课题电子技术的大幅提高及研究课题的有系统，NSCLC 患儿致病的分子有助于也越来越模糊不清地被人们所了解。

除了得到尤其赞许的奥希替尼外，另有很多有效成分在开发设计或科学研究课题里面：已经在韩国上市但不曾得到其他国家赞许的 Olmutinib；华北地区全方位开发设计正处于 3 期研究课题的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等有效成分。

编辑：王美美